0 Il litio ripristina la neurogenesi nei topi adulti

da lescienze

 

I deficit cognitivi associati a numerose patologie possono essere fortemente ridotti grazie al litio, un farmaco già in uso nell'uomo nel trattamento dei disturbi dell'umore. Somministrando la sostanza, infatti, è stata ristabilita la formazione di nuovi neuroni nell'ippocampo, un'area cerebrale che sovrintende ai processi di memoria e di apprendimento, di topi con un analogo murino della sindrome di Down. Se confermato da ulteriori studi, in futuro il risultato potrebbe essere sperimentato sugli esseri umani (red)

La somministrazione di litio, un farmaco molto usato nel trattamento dei disturbi dell'umore, consente di ristabilire la formazione di nuovi neuroni nell'ippocampo, un'area cerebrale che sovrintende ai processi di memoria e di apprendimento.La scoperta, effettuata su topi di laboratorio , è annunciata sul “Journal of Clinical Investigation” da Laura Gasparini e colleghi dell'Istituto Italiano di Tecnologia di Genova, e apre la strada a ulteriori studi per verificare se la sostanza possa essere d'aiuto per le persone con questa sindrome.

Coerentemente con il ripristino della neurogenesi ippocampale, i roditori, affetti da una malattia analoga alla sindrome di Down, hanno dimostrato un miglioramento nei test che valutavano le prestazioni in diversi compiti cognitivi e comportamentali, come l'apprendimento contestuale, la memoria spaziale e la discriminazione degli oggetti.

La ricerca è partita dalla considerazione che nei mammiferi i nuovi neuroni vengono prodotti nel corso di tutta la vita in due "nicchie neurogeniche": la zona subventricolare (SVZ) e il giro dentato ippocampale (GD), quest'ultimo noto per il suo ruolo cruciale nei processi cognitivi. A ciò si aggiunge un altro dato fondamentale: i neuroni di nuova formazione sono essenziali per il funzionamento dell'ippocampo perché hanno una maggiore plasticità sinaptica rispetto alle cellule mature preesistenti.

Tenendo conto di queste caratteristiche peculiari, si è ipotizzato che nei roditori i neuroni di nuova formazione in fase di maturazione contribuiscano all'elaborazione dell'informazione nel GD e partecipino all'espressione di specifiche forme di apprendimento e formazione dei ricordi dipendenti dall'ippocampo.

 

Il litio si è dimostrato efficace nell'indurre un miglioramento delle prestazioni cognitive nel modello murino della sindrome di Down. Ulteriori studi potrebbero aprire la strada alla sperimentazione umana (© George Steinmetz/Corbis)

D'altra parte, in un'ampia gamma di modelli rilevanti per le malattie neuropsichiatriche come la depressione maggiore, la schizofrenia, l'Alzheimer e i disturbi dello sviluppo neurobiologico, compresi la sindrome dell'X fragile e la sindrome di Down, si osserva un deficit nella neurogenesi. Quest'ultima è perciò un'opportunità finora inesplorata di sviluppare terapie per i deficit cognitivi associati.

In quest'ultima ricerca ad alcuni topi di laboratorio si è riusciti a indurre una proliferazione dei precursori neuronali attraverso l'attivazione farmacologica di uno specifico cammino biochimico, ristabilendo la neurogenesi adulta nel giro dentato ippocampale fino a livelli fisiologici. Il trattamento ha dimostrato d'indurre un recupero della plasticità sinaptica dei neuroni di recente formazione, portando a un notevole miglioramento delle prestazioni nei test: la neurogenesi adulta potrebbe essere perciò essere un bersaglio terapeutico per alleviare i deificit cognitivi nei pazienti con sindrome di Down.

0 La contenzione fisica in Psichiatria

La contenzione fisica in psichiatria è un atto terapeutico. Per quanto risulti difficile credere che legare a letto un essere umano, impedendogli di muoversi, violentando la sua libertà, possa risultare terapeutico, è così e non potrebbe essere altrimenti. Almeno in teoria. D’altronde se ci riflettiamo, la contenzione è una pratica comune anche in altri contesti di tipo medico-sanitario: un paziente su un tavolo operatorio, ad esempio viene spesso contenuto, sia per salvaguardare la sua incolumità e sia per una migliore riuscita dell’intervento operatorio. La logica sottesa, in ogni caso, è quella della cura: un paziente agitato, violento e aggressivo nei confronti di se stesso e degli altri, deve esere contenuto per permettere agli operatori un atto terapeutico, come quello della sedazione, che in quel preciso istante si rende indispensabile per porre le basi di una terapia futura più incisiva e meno estemporanea. A mio modo di vedere contenere significa anche limitare lo spazio dell’agire e permettere al paziente di declinare le proprie responsabilità. Non essendo più in grado di dare sfogo alla rabbia e all' angoscia, il “contenuto” avverte la necessità e la possibilità di svincolarsi dalle proprie emozioni con una resa onorevole: dipende da loro, non dipende da me, da parte mia non posso fare altro che cedere. Questa è perlomeno l’impressione che ne ho ricavato nella mia esperienza.

Nel nostro reparto la contenzione è regolamentata da regole rigide: occorre descrivere in un apposito registro, annotando giorno e ora dell’intervento, le circostanze che hanno indotto il medico a prendere la decisione di contenere il tal paziente, la sintomatologia da questi manifestata e la terapia praticata. Inoltre viene prescritta un’attenta valutazione dei parametri vitali e una sorveglianza periodica. Se queste regole vengono rispettate, i rischi della contenzione per il paziente si riducono al minimo. Può succedere purtroppo, come è successo in un SPDC di Vallo della Lucania, che dopo 83 ore di contenzione continuata, Francesco Mastrogiovanni, un paziente psichiatrico muoia. Colpa dei medici? Incuria, trascuratezza, crudeltà inutile? Non voglio emettere giudizi e nemmeno assolvere i colleghi. È impossibile però escludere una qualsiasi responsabilità in casi come questo, che testimoniano perlomeno di una serialità degli interventi, eseguiti con indifferenza, stanchezza e demotivazione, o una non volontà e/o impossibilità di un intervento accurato e dedicato, come sarebbe doveroso nei riguardi di ogni essere umano sofferente.

Rimane l'aspetto l'aspetto della dignità. La contenzione ha per molti aspetti dei vissuti di indegnità, il paziente contenuto si percepisce spesso come una sorta di reprobo o un debole incapace di controllarsi e al contempo sente di essere trattato indegnamente. Tutto ciò è comprensibile, ma che dire allora dei pazienti che dipendono dagli altri per i loro bisogni elementari e che sono costretti a mostrare senza riserve il loro corpo a chiunque sia chiamato a manipolarlo, sondarlo, mutilarne pezzi? Purtroppo non si può impedire a nessuno che sia soggetto di una pratica medica invasiva di sentirsi “indegno” o trattato indegnamente, anche se va detto che tali vissuti nella geralità dei casi sono ampiamente superati una volta che il paziente riacquista il suo “normale” equilibrio e il trauma residuo è minimo. Inoltre se la relazione con il curante è buona, la contenzione viene presto assimilata ad un incidente di percorso, sgradevole ma inevitabile. Impossibile evitare “ciò che va fatto” anche a costo di ledere la dignità dell'altro. A questo punto, lo sottolineo nuovamente, è la relazione il dato più importante, ciò che questa comunica, i ruoli che definisce e gli assetti che ne derivano, gli effetti di marginalizzazione e di stigmatizzazione dei propri comportamenti. In altre parole, non è la violenza insita nell'atto in sé che conta, sebbene tutti ci auspichiamo la fine o almeno la diminuzione delle pratiche che causano sofferenza nei pazienti, ma i ruoli che che tali pratiche definiscono: l'estrazione di un molare da un dentista può avere un contenuto di sofferenza molto elevato, e di per sé è certamente un atto cruento, ma la relazione col tuo dentista è quella fra un tecnico e della cura e un paziente che chiede aiuto, non una atto di sottomissione e di umiliazione dettato dall'asimmetria dei ruoli sociali. È importante a tale proposito, stabilire appena possibile un rapporto di collaborazione col paziente e mettere in chiaro che tutto ciò che viene fatto ha un suo razionale e non è dettato dalla volontà di prevaricazione né tantomeno di umiliarlo. È altrettanto importante che il paziente sappia che in determinati momenti è necessario che qualcuno si assuma la responsabilità della cura al suo posto, perché lo stesso diritto alla cura non venga meno.

Per dirla senza mezzi termini, sono del parere che non ci si possa esimere dal parlare apertamente di certe pratiche “violente” e che la questione debba essere aperta al contributo di soggetti esterni come associazione di familiari e di volontariato. Se le pratiche di cura sono condivise e messe costantemente in discussione, il loro impiego è di conseguenza costantemente vagliato e revisionato da parte di tutti i soggetti coinvolti nella cura stessa, col risultato di evitare abusi o usi irrazionali, e alla fine seppure spiacevoli, tali pratiche assumeranno una valenza neutra. Diversamente quando queste sono espresse in maniera rituale e semiclandestina, il rischio che i ruoli abbiano una connotazione gerarchica e prevaricatrice è forte.

Oltre ad un rinnovato spirito di conoscenza e di riflessione sulla psichiatria, abbiamo bisogno di cose concrete: più risorse umane e materiali. La contenzione spesso svolge un ruolo di supplenza alla mancanza di personale motivato e preparato. Se in reparto ti ritrovi con due infermiere esili e inesperte, contenere un paziente alla prima avvisaglia di pericolo è un provvedimento obbligato. La memoria di colleghi feriti o che addirittura hanno perso la vita nei servizi psichiatrici è sempre viva e induce un stato costante di allerta e di apprensione di fronte a pazienti sconosciuti con i quali non hai la necessaria confidenza. Con ciò non voglio dare l'idea del paziente pischiatrico come un problema di sicurezza, ma non possiamo nasconderci che, sebbene rara, la violenza e l'aggressività possono essere sintomi di diverse patologie psichiatriche e che per far fronte a certi comportamenti occorra più personale di quanto ne sia attualmente presente nei reparti psichiatrici. Tempo fa ho fatto un parallelo fra il ruolo di chi lavora in SPDC e le guardie carcerarie. Certo il parallelo è azzardato, e ovviamente sta ad indicare più un rischio che una realtà, ma è chiaro che la mancata consapevolezza del proprio ruolo di “agente della salute” e non della sicurezza, l'isolamento, l'assenza di coinvolgimento di tutti i soggetti operanti nell'ambito della psichiatria nei processi di cura, hanno come risultato il traformarsi di tali processi in pratiche custodialistiche e repressive. Laddove si crea un vuoto pneumatico di contenuti dell'azione e al tempo stesso una nebulosità delle finalità di cura, è facile che tale vuoto venga compensato da comportamenti autoritari, quale riflesso delle parti più oscure della nostra psiche e di un malinteso ruolo di “superiore”.

In definitiva se vogliamo superare gli aspetti violenti e coercitivi insiti nella cura abbiamo bisogno di aiuto, e se evolete anche di critiche severe, ma non parlateci per favore di spendig review o di tagli agli sprechi.

1 L'elettroshock fra ideologia e cura

di Franco Cilli

Ormai conosciamo tutti la storia dell'elettroshock e della terapia ellettroconvulsivante (TEC): una scoperta fatta quasi per serendipità. Due tizi, il dott. Cerletti e il dott. Bini decidono di provare sull'uomo l'effetto del passaggio di corrente nel cervello attraverso degli elettrodi posizionati sul cranio, dopo avere a lungo sperimentato tale tecnica sugli animali. L'idea di una possibile utilizzazione terapeutica è venuta ai due dottori, in seguito all'osservazione dell'effetto anestetizzante sui maiali di scosse elettriche al cervello somministrate prima di essere condotti al macello. A dire il vero non era un'idea del tutto peregrina, si usava già il metronidazolo nei pazienti psicotici, per i suoi effetti convulsivanti, nella convinzione che “scuotere” il cervello avesse effetti benefici, e veniva utilizzato lo shock insulinico con le medesime motivazioni. Oggigiorno le indicazioni terapeutiche all'uso dell'elettroshock sono molto ristrette e vengono limitate ai casi dei depressione grave, resistente alle terapie. La presenza di sintomi psicotici sarebbe predittivo di un buon esito al trattamento. Altre indicazioni secondarie sono rappresentate dalla catatonia e dall'ipertermia maligna. In verità viene spesso adoperata più o meno off label anche nei casi di mania, specialmente nelle donne in gravidanza, laddove l'uso dei farmaci è controindicato. La domanda che sorge spontanea per coloro che sono del tutto alieni da pregiudizi su questa tecnica è essenzialmente una: funziona? E se si in base a quale meccanismo? 
A questa domanda non è facile rispondere.
Questo è quanto ho trovato di materiale recente e meno recente, fra articoli e pubblicazioni, in materia di terapie elettroconvulsiva (TEC)
 
Nel 1986 è stata pubblicata una rassegna critica di cinque di tali studi di Crow e Johnston. In essi, condotti tra il 1953 e il 1966, veniva confrontato elettroshock vero con elettroshock simulato. I risultati furono i seguenti: a) solo una particolare patologia, la "depressione delirante" e cioè la "depressione psicotica" mostrava un sostanziale miglioramento con la Tec vera rispetto a quella simulata; b) tale miglioramento non permaneva per un periodo superiore a un mese. Dopo di che i pazienti trattati e non trattati tornavano a essere indistinguibili quanto a sintomatologia. A questo studio va aggiunto un trial del 1985 di Gregory, Slawers e Gill che confrontarono 69 pazienti depressi giungendo alle stesse conclusioni. Nella Consensus conference del 1986 si scriveva: "Gli studi clinici controllati sull'efficacia terapeutica della Tec permettono unicamente di provarne l'efficacia e breve termine nella "depressione delirante o psicotica", nella "mania acuta" e in "alcune forme schizofreniche": affermazione discutibile (visto che i trials riguardano la sola depressione) ma, tutto sommato, contenuta. Invece, nelle "Guidelines" del 1990 ci si limita a citare un generico "consenso" degli psichiatri che praticano l'elettroshock. In tal modo le indicazioni vengono allargate a dismisura: depressione, mania, schizofrenia, psicosi puerperale e quant'altro. Ma in cosa il documento del Consiglio, pur riportando le "Guidelines" dell'Apa, è scientificamente scorretto? Perché le "Guidelines" mostrano che gli americani, pur amanti della Tec, non trascurano che si tratta di "consenso" tra gli psichiatri e non di studi controllati e usano espressioni come "si è visto che...", "esistono esperienze in direzione di..." ma mai viene data come verità ciò che, viene ripetuto, è e resta opinione di alcuni.( articolo di Agostino Pirella sul Manifesto del 18 Marzo del 1997)
 
Assessing the Effects of Electroconvulsive Therapy on Cortical Excitability by Means of Transcranial Magnetic Stimulation and Electroencephalography.


Casarotto S, Canali P, Rosanova M, Pigorini A, Fecchio M, Mariotti M, Lucca A, Colombo C, Benedetti F, Massimini M.
Source

Department of Biomedical and Clinical Sciences "L. Sacco", Università degli Studi di Milano, Via G.B. Grassi, 74, 20157, Milan, Italy.
 
Abstract
Electroconvulsive therapy (ECT) has significant short-term antidepressant effects on drug-resistant patients with severe major depression. Animal studies have demonstrated that electroconvulsive seizures produce potentiation-like synaptic remodeling in both sub-cortical and frontal cortical circuits. However, the electrophysiological effects of ECT in the human brain are not known. In this work, we evaluated whether ECT induces a measurable change in the excitability of frontal cortical circuits in humans. Electroencephalographic (EEG) potentials evoked by transcranial magnetic stimulation (TMS) were collected before and after a course of ECT in eight patients with severe major depression. Cortical excitability was measured from the early and local EEG response to TMS. Clinical assessment confirmed the beneficial effects of ECT on depressive symptoms at the group level. TMS/EEG measurements revealed a clear-cut increase of frontal cortical excitability after ECT as compared to baseline, that was significant in each and every patient. The present findings corroborate in humans the idea that ECT may produce synaptic potentiation, as previously observed in animal studies. Moreover, results suggest that TMS/EEG may be employed in depressed patients to monitor longitudinally the electrophysiological effects of different therapeutic neuromodulators, e.g. ECT, repetitive TMS, and sleep deprivation. To the extent that depression involves an alteration of frontal cortical excitability, these measurements may be used to guide and evaluate treatment progression over time at the single-patient level.
 
Se facciamo una ricerca su PubMed sugli effetti a lungo termine della TEC non c'è molto e i risultati non appaiono definitivi, mentre sembrano appurati gli effetti sulla memoria nel periodo immediatamente succesivo al trattamento e c'è concordanza nel considerare tali effetti transitori.

Valga il seguente studio come esempio.
 
J Affect Disord. 2011 Jul;132(1-2):216-22. Epub 2011 Mar 29.

Retrograde amnesia after electroconvulsive therapy: a temporary effect?

Meeter M, Murre JM, Janssen SM, Birkenhager T, van den Broek WW.
Source

Department of Cognitive Psychology, Vrije Universiteit, Amsterdam, The Netherlands. M.Meeter@psy.vu.nl
Abstract
OBJECTIVE:

Although electroconvulsive therapy (ECT) is generally considered effective against depression, it remains controversial because of its association with retrograde memory loss. Here, we assessed memory after ECT in circumstances most likely to yield strong retrograde amnesia.
 
METHOD:

A cohort of patients undergoing ECT for major depression was tested before and after ECT, and again at 3-months follow-up. Included were 21 patients scheduled to undergo bilateral ECT for severe major depression and 135 controls matched for gender, age, education, and media consumption. Two memory tests were used: a verbal learning test to assess anterograde memory function, and a remote memory test that assessed memory for news during the course of one year.
RESULTS:

Before ECT the patients' scores were lower than those of controls. They were lower again after treatment, suggesting retrograde amnesia. At follow-up, however, memory for events before treatment had returned to the pre-ECT level. Memory for events in the months after treatment was as good as that of controls.
LIMITATIONS:

The sample size in this study was not large. Moreover, memory impairment did not correlate with level of depression, which may be due to restriction of range.
 
CONCLUSIONS:

Our results are consistent with the possibility that ECT as currently practiced does not cause significant lasting retrograde amnesia, but that amnesia is mostly temporary and related to the period of impairment immediately following ECT.

Come si può leggere dalle conclusioni anche per chi è digiuno di inglese, l'amnesia retrograda che residua nel periodo immediatamente successivo al trattamento è data per temporanea. Come già detto c'è accordo unanime nel ritenere la TEC una pratica scevra da effetti collaterali di rilievo. Ci sono voci fuori dal coro ovviamente come quelle di un mio un vecchio professore di neurologia che una volta mi raccontò di essere riuscito a dimostrare che gli effetti sul cervello delle terapia elettroconvulsiva sono permanenti e invalidanti, ma a dire il vero non ho mai avuto nè il piacere nè l'onore di poter valutare questi studi.

La mia esperienza personale sulla TEC è basata sui due mesi trascorsi presso il Dipartimento di Psichiatria di Saint Luois, dove questo genere di terapia era di casa, come lo era e lo è tuttora in tutti i dipartimenti di psichiatria americani. A quel tempo avevo ancora parecchie riserve sull'elettroshock e confesso che assistetti alle sedute di terapia con una certa riluttanza. Mi colpì l'estrema professionalità e il metodo in cui tutte le operazioni venivano condotte. L'intervento era eseguito da un'equipe ben attrezzata di medici e di infermieri in una moderna saletta stile sala operatoria, con il paziente sdraiato su una comoda poltrona con posizioni regolabili, attaccato ad una flebo. Lo psichiatra anziano, responsabile del Servizio appariva incredibilmente affaccendato, sebbene alla fine il suo unico contributo fosse quello di regolare adeguatamente la posizione della poltrona. Ciò che mi colpì maggiormente fu l'aspetto di cane bastonato del giovane resident, lo specializzando, la cui unica funzione era quella di premere il tasto che attivava la corrente. Il tutto avveniva in pochi minuti: appena il paziente era pronto e addormentato a dovere, c'era un attimo di silenzio, lo psichiatra anziano faceva un cenno al giovane il quale di rimando premeva il pulsante, una scossa e via, avanti il prossimo. Non c'era nulla di tragico né di doloroso in tutto ciò. Una normale ed asettica pratica medica. I colleghi americani erano entusiasti dell'elettroshock, e non riuscivano a capire le mie titubanze e le resistenze del mondo accademico italiano. Mi mostrarono un mole incredibile di studi in cui si magnificavano le virtù della TEC e mi raccontavano di quanti pazienti soprattutto colleghi li implorassero addirittura di sottoporli a tale terapia per guarire più in fretta. Non mi convinsi del tutto, ma cominciai a cambiare opinione. In America la TEC sembrava fare miracoli sui depressi.

Di tanto in tanto vengono fuori studi che cercano di dimostrare l'utilità della TEC anche nella schizofrenia, ma anche qui siamo lontani dall'apparire convincenti a dal produrre dati sufficientemente significativi a supporto di tale tesi. L'ultimo studio in merito e dei cinesi. Non lo riporto integralmente per brevità.  

(New Insights From China on the Efficacy of ECT in Schizophrenia. McDonald WM. Source From the J.B. Fuqua Chair for Late-Life Depression, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University, Atlanta, GA).Chi avesse curiosità in merito può leggere l'abstract su PubMed.

In definitiva stiamo parlando dell'efficacia della TEC dando per scontato che sia una terapia somatica come tante altre, uno strumento sulla cui efficacia c'è ancora un dibattito aperto, ma sebbene con le dovute riserve, utilizzabile al pari degli altri. Purtroppo il discorso sulla TEC non è così semplice e per la verità non lo è mai stato. Sulla terapia elettroconvulsiva grava il peso dovuto ad una storia che si intreccia con la storia della psichiatria stessa e della quale la TEC è divenuta uno dei simboli più discussi, un'icona che viene variamente associata agli evi bui della psichiatria, quando questa coniugava una netta connotazione organicista con una visione classista della società. Il “tecnico della cura”, l'alienista, era l'agente di uno status sociale dove gerarchia dei ruoli e del sapere si identificavano: la conservazione dello status quo e quindi il controllo sociale erano direttamente connessi alla pratica psichiatrica: curare significava anche mantenere un ordine precostituito. Questo è stato forse il più grande equivoco della psichiatria, e nel momento in cui il paradigma psichiatrico è stato sopraffatto da una visione più “umanista” della società e da spinte egualitarie, la sua rovina ha trascinato con se anche l'idea stessa delle cura. La follia divenne anch'essa una creazione aritificiale, frutto della divisione sociale del lavoro e della gerarchizzazione della società. L'elettroshock, per le immagini crude che evocava e per la sua pretesa di considerare l'essere un soggetto da curare attraverso una grezza manipolazione del suo cervello, diventò il simbolo di una pseudoscienza che altro non era se non ideologia del potere. A tutt'oggi non si riesce a separare l'elemento di cura della TEC dalla sua storia originaria. La TEC, per molti fra gli addetti alle cure o componenti della società civile che siano, è un simbolo nefasto che evoca una reazione condizionata di rigetto senza possibilità d'appello. Eppure da tempo abbiamo superato l'idea della psichiatria come “ancella della rivoluzione”, in quanto capace di assumere su di se le contraddizioni del conflitto sociale, e come mero strumento di un cambiamento radicale della società. Da tempo la psichiatria ha riconquistato la sua autonomia, a volte purtroppo riprendendo anche i vecchi vizi del passato, da tempo si è ricreato un suo spazio proprio nel novero delle discipline mediche. Oggigiorno è arduo ribadire un rifiuto della TEC sulla base di una sua invasività o pretesa di curare agendo su un substrato biologico. Cosa altro fanno i farmaci, che nessuno ormai mette più in discussione, se non agire sulla biologia dell'organismo? Di certo non è più possibile oggi pensare alla psichiatria come una terapia unicamente psicologica, e quale invasività di una tecnica, peraltro allo stato attuale non più eseguita in modo crudele come un tempo, e totalmente priva degli aspetti punitivi che spesso la caratterizzavano, può giustificare un suo rifiuto, senza una valutazione attenta dei costi benefici? Se l'invasività della tecnica fosse l'unico parametro, allora dovremmo chiudere i reparti di chirurgia. Perché allora la sola evocazione di questa tecnica causa reazioni riflesse di rifiuto e di riprovazione? Credo che la risposta sia insita nella stessa domanda: i riflessi non hanno nulla di razionale, attingono alle profondità biologica dell'essere umano e mutano solo al mutare del contesto culturale e ambientale in cui si sono formati e sono perlopiù sordi ai richiami della ragione.

Da parte mia valuto la TEC senza atteggiamenti pregiudiziali e dal momento in cui ho accettato l'idea di una cura e quindi di una nosografia psichiatrica dal quale far derivare la necessità della cura stessa, ho accettato anche l'idea che le cure vadano valutate in base a obiettivi preposti e risultati. Discutiamone, ma con la consapevolezza che oggi la partita che si gioca è un'altra, ed è quella di un diritto alla cura che viene costantemente minacciato e messo in forse da logiche di mercato spietate, che nulla hanno di neutrale, mascherate da stato di necessità. Una volta superato il rischio che la psichiatria, già considerata la cenerentola della medicina, venga ulteriormente spogliata di risorse, possiamo concentrarci sulla direzione da imporre alla pratica clinica e ai risvolti sociali, psicologici ed assistenziali che questa disciplina raggruppa in sé.

0 Tuo figlio è malato di mente?

“Sì”, Secondo i Medici Finanziati da Big Pharma 
di Martha Rosemberg da counterpunch via ComeDonChisciotte 

Come ha fatto Big Pharma a sottoporre così tanti bambini all’uso di costosi cocktail di medicinali per “malattie mentali”? Medicinali che potrebbero anche essere inutili?

Big Pharma ha speso milioni in campagne informative che dicono a genitori, maestri e clinici di curare i bambini al primo segno di problemi. Sa che se i genitori curano i loro figli fin da piccoli non sapranno mai ne se i bambini abbiano effettivamente avuto bisogno della terapia, ne se i problemi residui siano dovuti alla “malattia mentale” o agli effetti collaterali del medicinale. Inoltre i figli probabilmente saranno clienti per tutta la vita perché i genitori avranno paura di sospendere il trattamento.

Non stupisce quindi il fatto che l’industria farmaceutica, nelle sue campagne informative, dica ai genitori di non aspettare che gli “eccessi di energia” e gli “sbalzi d’umore” passino da soli. E così…entrano i soldi!!

Una campagna “prescrivi presto” per l’antipsicotico atipico Risperdal (antipsicotici atipici sono antipsicotici di seconda generazione usati per trattare schizofrenia, mania e disturbo bipolare), usa un macabro portafoglio abbandonato, un orsacchiotto e delle chiavi su un’arida strada per “riposizionare un medicinale che si stava usando troppo tardi per poter ottenere i massimi benefici”, dice l’agenzia pubblicitaria Torre Lazur McCann. Operatori di marketing per il Seroquel, un antipsicotico concorrente, avevano persino considerato di creare personaggi di Winnie-the-Pooh come Tigro (la tigre) bipolare e Ih-Oh (l’asinello) depresso per vendere il Seroquel, secondo relazioni pubblicate a una riunione per le vendite di AstraZeneca (compagnia Biofarmaceutica produttrice del Seroquel). Genitori dicono di aver visto giocattoli adornati con il logo del Seroquel.

Solo un bambino su diecimila soffre di schizofrenia infantile, secondo alcuni uno su trentamila, ma ciò non ferma Gabriele Masi, direttore generale della fondazione Stella Maris, istituto per la Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza dell’università di Pisa, a definirla come un problema di salute pubblica. In un articolo intitolato “Children with Schizophrenia: Clinical Picture and Pharmacological Treatment” [Bambini Affetti da Schizofrenia: Quadro Clinico e Trattamento Farmacologico] pubblicato nel giornale CNS Drugs, Masi dice, “La consapevolezza della schizofrenia avviata in giovane età sta rapidamente crescendo, visto che ora è ottenibile una definizione più precisa del quadro clinico, dei primissimi segni, dell’esito e dei metodi di trattamento”.

Sintomi della schizofrenia infantile includono “deficit sociali” e “illusioni…relative a temi d’infanzia”, scrive Masi. Quale bambino non ha “deficit sociali”? Le illusioni includono amici immaginari? Masi rimprovera “l’esitazione da parte dei medici nel fare una diagnosi di schizofrenia”, invece di prescrive subito i medicinali. Masi ha ricevuto fondi per la sua ricerca da Eli Lilly, che ha fatto da consigliere per la Shire Pharmaceutics ed ha fatto parte dell’ufficio relazioni di Sanofi Aventis, AstraZeneca, Gsk e Janssen, tutte compagnie farmaceutiche che producono molti dei principali medicinali per bambini, secondo l’American Academy of Child & Adolescent Psychiatry.

Vien voglia di ridicolizzare medici finanziati dall’industria farmaceutica, che riescono a trovare malattie mentali e persino ricadute e “resistenze al trattamento” in persone che sono in questo mondo da appena quaranta mesi. Ma c’è poco da ridere nel diagnosticare malattie psichiatriche a bambini di tre anni. Rebecca Riley (4 anni) di Hull, Massachusetts e Destiny Hager (3 anni) di Council Grove, Kansas, sono morte nel 2006 per colpa di medicinali psichiatrici tra cui Geodon e Seroquel per trattare i loro “disordini bipolari”. E nel 2009, Gabriel Myers (7 anni) di Broward County, Florida, un bambino in affidamento allo stato, si è appeso mentre era sotto trattamento di Symbyax, una pillola che combina Zyprexa e Prozac. Se non era per la campagna “prescrivi presto” portata avanti da Big Pharma, questi bambini, e altri, potrebbero essere ancora vivi. FINE

Martha Rosemberg è un investigative health reporter (giornalista che investiga su problemi salutari). E’ l’autrice di Born With A Junk Food Deficiency: How Flaks, Quacks and Hacks Pimp the Public Health ed. Prometheus Books

0 Un fiore contro la depressione

da lastampa.it

 

 

Scienziati scoprono in un fiore originario del Sud Africa proprietà attive contro le malattie del cervello, o mentali, tra cui la depressione

Un fiore contro la depressione: potrebbe essere uno slogan che promuove un movimento positivista o un approccio dolce ai problemi di questa travagliata società. Invece è la risposta della scienza ai problemi mentali, come la depressione, che affliggono sempre più persone – soprattutto in questa delicata fase di fine Era.

La risposta dolce, ma a quanto sembra efficace, alla depressione e altri problemi mentali si troverebbe in un fiore di origini sudafricane: il narciso, un bel fiore di colore giallo (o anche bianco) che ormai troviamo anche qui nel nostro Paese.
L’ulteriore prova a sostegno dell’utilità dei fiori nel combattere i sintomi depressivi arriva dopo che precedenti studi avevano indicato come anche altri fiori, tutti derivanti da bulbi, come il Cyrtanthus e il Crinum – che assomigliano ai narcisi e ai bucaneve – avessero effetti sul cervello e quei meccanismi che sottendono alla depressione.

In questo nuovo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sul Journal of Pharmacy and Pharmacology, i ricercatori della Faculty of Health and Medical Sciences dell’Università di Copenaghen hanno testato in laboratorio una serie di composti vegetali estratti dai fiori per valutare gli effetti sulla barriera emato-encefalica.
La possibilità di agire su questa barriera è una promessa per la creazione di nuovi efficaci farmaci contro le malattie mentali che possano essere privi degli effetti collaterali di alcuni psicofarmaci ma che, soprattutto, possano oltrepassare lo sbarramento emato-encefalico interposto proprio dalla “barriera” e che in genere blocca l’azione dei tradizionali farmaci.
«Più del 90 percento di tutti i potenziali farmaci falliscono la prova non facendocela ad attraversare la barriera – spiega il principale autore dello studio, professor Birger Brodin – oppure vengono buttati fuori non appena riescono ad arrivarci. Gli studi riguardo le terapie naturali sono una preziosa fonte di ispirazione, offrendoci la conoscenza che può essere utilizzata anche in altri contesti».

I risultati promettenti ottenuti da Brodin e colleghi nei test per “abbattere” la barriera emato-encefalica fanno ben sperare per un prossimo utilizzo di queste sostanze nella creazione e produzione di nuovi farmaci.
«La sfida più grande in ambito medico per il trattamento delle malattie del cervello è che il farmaco non può passare attraverso la barriera emato-encefalica – sottolinea ancora Brodin . I vasi sanguigni del cervello sono impenetrabili per la maggior parte composti, fra l’altro perché le proteine di trasporto sono molto attive. Si potrebbe dire che le proteine pompano i farmaci fuori delle cellule altrettanto velocemente di come sono spinti dentro. Quindi è di grande interesse trovare composti che riescano a “ingannare” questa linea di difesa».
Parafrasando una vecchia canzone degli anni ’60 che recitava “mettete dei fiori nei vostri cannoni”, mettiamo dunque dei fiori nei farmaci per fare la guerra “dolce” a uno dei mali del secolo.
[lm&sdp]

0 Quando lo stress si trasforma in depressione

da lescienze

 

A livello cerebrale il principale ormone dello stress agisce su una regione che fa da interfaccia fra i circuiti dei sistemi limbico, cognitivo e motorio - il nucleo accumbens - potenziando l'azione della dopamina e stimolando la spinta motivazionale. Se però l'ormone supera un livello di guardia, il nucleo accumbens smette di rispondere, come se fosse "saltato un fusibile", e difficoltà e sfide diventano ostacoli insormontabili (red)

Una spiegazione dei meccanismi che mettono in relazione uno stato di grave stress con lo sviluppo o l’aggravamento di una depressione maggiore arriva da uno studio condotto da ricercatori dell’University of Washington, a Seattle, che – come si legge su “Nature” - indicano nel nucleo accumbens la struttura cerebrale in cui si scatena il dramma.

Il legame fra stress e depressione è clinicamente ben noto, tuttavia molto meno conosciuti sono i dettagli dei meccanismi neurobiologici che mediano l’abnorme risposta depressiva ai fattori stressanti.

Il circuito della ricompensa e il nucleo accumbens (area in rosso). (© FERNANDO DA CUNHA/BSIP/Corbis)

I fattori di stress sono all’origine di un’ampia gamma di comportamenti adattativi, che vanno dalla semplice risposta “combatti o fuggi” fino all’innesco di un segnale di “urgenza interna” che solitamente facilita il perseguimento degli obiettivi a lungo termine. La risposta allo stress, che si sviluppa lungo l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, inizia con il rilascio di un neuropeptide, il fattore di rilascio della corticotropina (CRF). Questo, oltre a innescare una risposta generale dell’organismo, influisce direttamente anche sui meccanismi di neurotrasmissione cerebrale attraverso due sottotipi di recettori, noti come CRF1 e CRFR2, che sono ampiamente distribuito in tutto il cervello. I ricercatori hanno ipotizzato che a fungere da snodo nello sviluppo di una depressione da stress potesse essere il nucleo accumbens, una regione che funge da interfaccia fra i circuiti dei sistemi limbico, cognitivo e motorio.

Lavorando sul modello murino, i ricercatori hanno prima rilevato - con tecniche immunoistochimiche e di microscopia elettronica a trasmissione - che il CRF e i suoi recettori sono ampiamente espressi dalle cellule di alcune parti del nucleo accumbens e in particolare da assoni che si interconnettono a fibre nervose dopamminergiche.

Esperimenti successivi hanno mostrato che nel nucleo accumbens normalmente il CFR potenzia il rilascio di dopammina, facilitando la tendenza a sviluppare spinte motivazionali e legami sociali.

Nel caso di un grave e/o prolungato stress, invece, questa capacità del fattore di rilascio della corticotropina appare completamente abolita, senza segni di recupero neppure molto tempo dopo (90 giorni) l’interruzione degli stimoli che erano stati fonte di disagio: per fare un paragone con un impianto elettrico, un po' come se fosse saltato un fusibile. Questa perdita della capacità di risposta al CRF, sottolineano i ricercatori, non è risultata legata a un cambiamento nella funzionalità del sistema dopaminergico in sé, indicando il ruolo specifico del CRF.

In una simile situazione, il mancato contributo del CRF provoca un drastico cambiamento della risposta affettiva agli stressori, i quali anziché stimolare l'azione, vengono percepiti come ostacoli insormontabili, avviando un processo che può portare a forme depressive anche gravi.

0 La ketamina e la futura generazione di antidepressivi con rapido inizio d’azione

da midelfin

I trattamenti esistenti per il disordine depressivo maggiore (MDD) ha di solito bisogno da settimane a mesi per ottenere gli effetti antidepressivi, ed un numero significativo di pazienti non hanno un miglioramento adeguato anche dopo mesi di trattamento.  Inoltre, un aumentato rischio di tentativi di suicidio è una preoccupazione maggiore di salute pubblica durante il primo mese di terapia antidepressiva classica.  Quindi, migliori terapeutici che possono esprimere i loro effetti antidepressivi in ore o in pochi giorni dalla loro somministrazione sono una necessità urgente, come anche una migliore comprensione dei presunti meccanismi associati con tali effetti antidepressivi rapidi.  In questo contesto, l’antagonista dell’ N-metil-ᴅ-aspartato (NMDA) ketamina ha dimostrato in maniera consistente effetti antidepressivi entro poche ore dalla somministrazione.  Questo ne fa un valido mezzo di ricerca per l’identificazione di biomarkers della risposta con lo scopo di sviluppare la generazione futura di antidepressivi ad azione rapida.  In questa rassegna, descriviamo correlati clinici, elettrofisiologici, biochimici, e di imaging come bersagli rilevanti nello studio della risposta antidepressiva associata alla ketamina, e le loro implicazioni per lo sviluppo di nuovi antidepressivi ad azione rapida.  Inoltre riguarderemo le evidenze che dall’alpha-ammino-3-idrossi-5-metilo-4-acido isossazolopropionico (AMPA) al NMDA possono rappresentare un meccanismo convergente per l’azione rapida della ketamina.  In complesso, la comprensione delle basi molecolari di questo lavoro porterà probabilmente ad ulteriori sviluppi di terapeutici migliori per la MDD.

1. 1.       Introduzione

1.1   Il bisogno di antidepressivi nuovi e migliori

Il disordine depressivo maggiore (MDD) è una malattia psichiatrica seria, ricorrente, eterogenea, e disabilitante che influenza milioni di individui in tutto il mondo, ed ha un impatto negativo maggiore sulla salute e sulla produttività pubblica.  Più di mezzo secolo fa, è stato osservato che l’antidepressivo imipramina era clinicamente efficace nel trattare la MDD.  Da allora, sono stati sviluppati molti altri antidepressivi; questi sono largamente simili all’imipramina nel loro meccanismo d’azione, ma sono più selettivi.  Per esempio, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) sono più sicuri e meglio tollerati degli antidepressivi triciclici, ma non è stato dimostrato inequivocabilmente che offrono dei vantaggi in termini di efficacia o velocità nell’inizio d’azione.  Molto sorprendentemente, studi recenti mostrano chiaramente che gli antidepressivi sono solo di efficacia limitata per molti pazienti.  Per esempio, nel più grande studio aperto (START*D) che valuta le terapie standard nella MDD, meno di un terzo dei pazienti che ricevevano antidepressivi classici avevano una remissione dopo almeno quattro mesi di trattamento.  Inoltre, la remissione in metà dei pazienti richiedeva spesso sei mesi di trattamento e due studi antidepressivi.

                Oltre al problema dell’efficacia, anche l’inizio ritardato degli effetti terapeutici associato agli antidepressivi classici è ancora una grande sfida nel trattamento della MDD.  Questo è un problema critico di salute pubblica, perché alti tassi di mortalità e morbidità sono presenti durante il periodo di latenza, e sono associati con un peggiore decorso a lungo termine.  Inoltre, nonostante il relativo grande numero di antidepressivi disponibili, la nostra limitata conoscenza sia della patofisiologia dell’MDD che del meccanismo d’azione coinvolto negli effetti terapeutici degli antidepressivi sono stati impedimenti significativi nello sviluppo di trattamenti migliori.  Si pensa che il meccanismo d’azione chiave negli effetti di antidepressivi classici risieda nella loro capacità di aumentare le monoamine nelle sinapsi.  Dato che l’efficacia clinica con questi agenti tradizionali si osserva tipicamente dopo settimane di trattamento, teorie recenti hanno suggerito che le monoamine sono solo effettori primari, che modulano vie di segnalazione a valle responsabili della loro efficacia terapeutica.

                In anni recenti, è diventato sempre più chiaro che c’è un bisogno urgente di sviluppare trattamenti farmacologici per la MDD che esprimano effetti antidepressivi rapidi e duraturi entro ore o al più pochi giorni.  In questo contesto, la scoperta che l’antagonista del N-metil-ᴅ-aspartato (NMDA) ketamina induce una risposta antidepressiva rapida entro ore ha portato ad eccitanti nuove ricerche nei meccanismi cellulari che influenzano un’azione antidepressiva rapida.  In modo correlato, un accumulo di evidenze suggeriscono che le alterazioni nella regolazione della neurotrasmissione glutammatergica contribuiscono alla patofisiologia della MDD, così come al meccanismo degli antidepressivi esistenti.  Queste evidenze a supporto provengono da: 1) scoperte sulle anormalità glutammatergiche in pazienti con MDD; 2) effetti degli antidepressivi esistenti e dei medicamenti stabilizzatori dell’umore sul sistema glutammatergico; 3) evidenze precliniche che suggeriscono che farmaci verso componenti vari della neurotrasmissione glutammatergica possiedono proprietà antidepressive ed ansiolitiche; e 4) studi recenti che dimostrano l’efficacia di agenti che modulano il glutammato nel trattamento dei disordini dell’umore.

                Quindi, sembra che gli agenti verso il sistema glutammatergico possano essere la chiave per lo sviluppo di una nuova generazione di trattamenti migliori per questa devastante malattia.  In questo articolo, descriviamo i recenti avanzamenti in questa area con un focus speciale sul ruolo della ketamina come prototipo per lo sviluppo di nuovi, migliori trattamenti per la MDD.

1.2   Quadro generale del sistema glutammatergico

Il glutammato è un neurotrasmettitore eccitatorio critico nel cervello umano ed è conosciuto in quanto gioca un ruolo importante nella plasticità e nella capacità di recupero cellulari.  Vari studi clinici hanno supportato un ruolo critico del sistema glutammatergico nella patofisiologia della MDD, e si pensa che esso sia un bersaglio chiave nella regolazione dell’umore.

Il glutammato agisce sia pre- che post-sinapticamente attraverso l’attivazione di recettori diversi con caratteristiche strutturali proprie.  I recettori ionotropici del glutammato – NMDA, alpha-ammino-3-idrossi-5-metil-4-acido isossazolopropionico (AMPA), e kainato (KA) – sono canali ionici che aprono il poro dei canali e consentono l’influsso ionico nella cellula quando sono attivati.  Questo influsso regola la polarizzazione della superficie neuronale, e quindi attiva le cascate intracellulari di segnale.  Al contrario, i recettori metabotropici (mGluRs) sono recettori accoppiati a proteina G che modulano direttamente le vie dei secondi messaggeri.  I mGluR nel gruppo I, che includono mGluR1 ed mGluR5, stimolano l’idrolisi dei fosfolipidi fosfoinositidici nella membrana plasmatica della cellula.  I recettori del gruppo II (che includono mGluR2 ed mGluR3) e III (che includono mGluR 4, 6, 7, e 8), con qualche eccezione, prevengono la formazione dell’adenosin monofosfato ciclico (cAMP) tramite l’attivazione di una proteina G che inibisce l’enzima adenilciclasi, che forma cAMP dall’adenosin trifosfato (ATP).  Questa rassegna si focalizza sui recettori ionotropici NMDA ed AMPA, che si pensa siano coinvolti direttamente nelle azioni antidepressive della ketamina (fig. 1).

FIGURA 1: Potenzialmente mirare ai bersagli per ketamina ed agenti simili induce effetti antidepressivi rapidi e sostenuti

ll glutammato è accumulato in vescicole pre-sinaptiche grazie ai trasportatori vescicolari di gutammato (VGLUTs), che modulano criticamente la concentrazione di glutammato nelle vescicole sinaptiche ed il suo conseguente rilascio nello spazio sinaptico.  Inotre, la modulazione del gruppo II di mGLUR controlla l’accumulo di glutammato nelle vescicole sinaptiche.  L’allontanamento del glutammato dallo spazio extracellulare avviene attraverso gli EAAT ad alta affinità presenti nella glia e nei neuroni presinaptici.  Gli EAAT giocano un ruolo chiave nel mantenimento di una adeguata funzione neuronale attraverso la riduzione dei livelli di glutammato extracellulari potenzialmente tossici.  E’ da notare che si è visto che gli effetti antidepressivi rapidi della ketamina sono modulati dalla produttività di AMPA relativamente ad NMDA.  Un eccesso di glutammato inoltre stimola i recettori NMDA extracellulari, che antagonizzano l’attivazione delle cascate neurotrofiche.  E’ stato ipotizzato che i potenziali effetti antidepressivi sostenuti (sub-acuti) della ketamina siano mediati da un aumento dell’espressione di CREB e BDNF, così come della proteina anti-apoptotica Bcl-2.  

1.3   Recettori NMDA ed AMPA

Il recettore canale NMDA include la combinazione delle subunità  NR1, NR2 (NR2A-NR2D), ed NR3 (NR3A ed NR3B).  Si pensa che il sito di legame del glutammato sia nella subunità NR2, mentre la subunità NR1 è il sito di legame per il co-agonista del glutammato, la glicina.  Dentro il canale ionico sono stati identificati due siti: il sito “s”, ed il sito della fenciclidina (PCP); quest’ultimo è il sito di legame per la ketamina.  I recettori AMPA mediano l’eccitazione rapida, desensibilizzante nella maggior parte delle sinapsi, e sono responsabili per le risposte sinaptiche precoci al glutammato.  Quando sono attivati, i recettori AMPA aprono il poro, consentendo così l’influsso di sodio e la conseguente depolarizzazione della membrana.  I recettori AMPA comprendono quattro subunità (GluR1-GluR4).  Nelle sinapsi mature, i recettori  AMPA sono frequentemente co-espressi con i recettori NMDA, dove di concerto contribuiscono ai processi di plasticità sinaptica coinvolti nell’apprendimento, memoria e neuroprotezione.

1. 2.       Evidenze del coinvolgimento del sistema glutammatergico nella patofisiologia della MDD: scoperte da studi sull’uomo

Cambiamenti nel sistema glutammatergico sono stati descritti nel sistema nervoso centrale (SNC) (CSF e tessuto cerebrale) così come nel periferico in soggetti con MDD.  Non è chiaro se questi cambiamenti periferici nei livelli di glutammato siano una disfunzione centrale o rappresentano una scoperta secondaria regolata da altre variabili, tra cui l’uso di medicamenti e le sorgenti periferiche di glutammato; Quindi le misurazioni glutammatergiche centrali sembrano più affidabili.  In ogni caso, il rapido ricambio tra glutammato e glutammina, così come l’attuale perdita di replicazione e le scoperte contraddittorie in questa area hanno limitato la nostra comprensione del ruolo potenziale dei biomarkers glutammatergici nella patofisiologia della MDD.

2.1 Studi di imaging, pos-mortem e genetici

I livelli cerebrali di glutammato sono stati misurati in vivo usando la risonanza magnetica spettroscopica a protoni (¹H-MRS), che quantifica il picco delle risonanze di glutammato, compresi i componenti glutammato, glutammina, ed acido gamma-amminobutirrico (GABA).  Questa perdita di specificità per il glutammato, così come i pochi studi capaci di misurare questo picco in aree diverse dalla corteccia occipitale (che ha un ruolo limitato nella regolazione comportamentale), supporta il bisogno di nuovi studi o strumenti per valutare ulteriormente la regolazione del sistema glutammatergico cerebrale nella MDD.  In totale, i dati che indicano gli elevati livelli di glutammato nella corteccia occipitale e i ridotti livelli nella corteccia cingolata anteriore sono i dati più rilevanti  in questa area.  E’ degno di nota che moderni studi di ¹³C-MRS capaci di misurare il tasso di ciclo di glutammato/glutammina potranno fornire presto studi dettagliati su cambiamenti della funzione glutammatergica associati ad MDD.

Allo stesso modo, studi genetici e post-mortem supportano il ruolo della disfunzione del sistema glutammatergico nella MDD.  Per esempio, livelli aumentati di glutammato e livelli diminuiti di recettori GluR2 e GluR3 sono stati trovati nella corteccia prefrontale in individui con MDD.  Un ridotto legame al recettore NMDA, dell’espressione della subunità NR1, dei trasportatori 1 e 2 degli amminoacidi eccitatori della glia, e della sintetasi della glutammina sono stati trovati  nelle regioni cerebrali temporale e nelle due frontali dei soggetti con MDD.  Una diminuzione simile nell’espressione di SAP102 (una proteina associata alla sinapsi che interagisce principalmente con la subunità NR2B) è stata osservata nello striato di soggetti con MDD. 

1. 3.       Il ruolo dei modulatori dei recettori NMDA ed AMPA come terapeutici della MDD

Dati emergenti suggeriscono che il glutammato giochi un ruolo critico sia nell’azione acuta che a lungo termine degli antidepressivi.  Sia studi in vitro che studi sull’uomo dimostrano che nuovi agenti modulatori del glutammato così come antidepressivi tradizionali direttamente o indirettamente si rivolgono al sistema glutammatergico; inoltre, investigazioni recenti indicano specificamente l’efficacia antidepressiva degli agenti che modulano il glutammato nella MDD.  I modulatori glutammatergici studiati hanno dimostrato o di avere come bersaglio i recettori del glutammato (NMDA, AMPA e metabotropici) direttamente, o di averli come bersaglio prima del proprio rilascio nello spazio intercellulare.

A riguardo della MDD, il ruolo del sistema glutammatergico è stato studiato per decadi soprattutto con studi preclinici.  I primi lavori hanno descritto l’azione degli antidepressivi sui recettori glutammatergici e l’effetto simil-antidepressivo degli antagonisti NMDA in modelli animali.  Infatti, vari studi animali hanno dimostrato un ruolo per gli agenti glutammatergici nel trattamento di stati simil-depressivi.  In questo contesto, è stato anche dimostrato che lo stress e la neuroplasticità giocano un ruolo nella MDD, e sono anche criticamente regolati dal sistema glutammatergico.  In ogni caso, per ragioni non chiare, il lavoro sul glutammato nei disordini dell’umore è rimasto fermo fino a poco tempo fa, quando una serie di studi preclinici e clinici hanno “riscoperto” l’importanza del glutammato nei disordini dell’umore; ed adesso è un’area di ricerca molto attiva.

Molti altri modulatori glutammatergici sono stati testati sia in studi animali che umani di MDD resistente al trattamento ed è stato visto che sono di considerevole utilità.  Questi promettenti agenti includono antagonisti dell’NMDA, potenziatori dell’AMPA, agenti che inibiscono il rilascio di glutammato, ed innalzatori dei trasportatori di glutammato.  Per esempio, gli antagonisti del recettore NMDA hanno effetti simil-antidepressivi in vari paradigmi.  Alcuni studi hanno notato che la dizocilpina (MK-801), un bloccante di canale,  e CGP 37849, un antagonista del recettore NMDA, hanno effetti simil-antidepressivi quando vengono somministrati da soli o in combinazione con antidepressivi classici.

Di nota, Preskorn et al. hanno recentemente investigato l’efficacia antidepressiva dell’antagonista CP 101,606, selettivo per la subunità NR2B.  I recettori NMDA che contengono la subunità NR2B sono localizzati principalmente nel prosencefalo, incluso l’ippocampo, che è implicato nella patofisiologia della MDD.  Diversamente dalla ketamina, che blocca i recettori a canale ionico, CP-101,606 inibisce i recettori NMDA con un meccanismo allosterico.  Lo studio ha valutato un gruppo di pazienti che non hanno risposto all’SSRI paroxetina, e che sono stati quindi randomizzati per ricevere una infusione IV singola, a doppio cieco, o di CP-101,606 (1.5 h alla dose di 0,75 mg/kg) o di placebo insieme a paroxetina 40 mg/day.  Una dose iniziale più alta durante un’infusione di otto ore è stata precedentemente testata ed è stato trovato che induceva sintomi dissociativi in quattro dei sette pazienti.  In questo studio, CP-101,606 era superiore al placebo nella misurazione principale del risultato (il punteggio Montgomery-Asberg depression rating scale (MADRS) al giorno 5).  Il sessanta percento di questi pazienti con MDD resistenti al trattamento che usavano un composto attivo rispondevano ai criteri (50% di miglioramento), ed il 33% erano in remissione al giorno 5.  E’ importante notare che tra i sensibili al giorno 5, più di metà mantenevano una risposta anche dopo 12 giorni, ed il 32% mantenevano una risposta un mese dopo l’infusione.  Gli effetti collaterali dissociativi erano presenti in quattro dei primi sette soggetti randomizzati e, successivamente, la dose del medicamento in studio è stata significativamente abbassata.  Questo studio presenta molti limiti, tra cui quello che il composto in studio non è stato testato in ionoterapia, e che anche la paroxetina influenza il sistema del glutammato.  Inoltre, poiché gli effetti collaterali dissociativi del composto in studio erano quanto mai visibili e richiedevano una modificazione della dose (sia la dose totale che la durata dell’infusione), la “cecità” dello studio poteva essere compromessa.  Nonostante ciò, questi risultati sono molto promettenti e valgono ulteriori esplorazioni in studi più grandi.

Questo articolo non può riassumere il ruolo di tutti questi diversi agenti nei disordini dell’umore; invece, questo articolo si focalizza su un agente – l’antagonista NMDA ketamina – come esempio di come la conoscenza di un agente possa portare a nuove scoperte nella patofisiologia dei disordini dell’umore, così come allo sviluppo di biomarkers e di migliori terapeutici.

1. 4.       Studi sulla ketamina nella MDD: un valido strumento per lo sviluppo di terapeutici migliori

4.1   ketamina: quadro generale

La ketamina (d12-(o-clorofenil)-2-(metilammina)cicloesanone idrocloride) è un antagonista non competitivo NMDA ed un derivato del PCP.  Il nome originario della ketamina è Cl581, e la sua scoperta è accreditata al Dr. Calvin Stevens (Wayne State University) che ha isolato il composto nel 1961.  La ketamina è idro- e lipo-solubile, ed è facilmente somministrata attraverso varie vie con ampia distribuzione nell’organismo.  Il metabolismo della ketamina è regolato dagli enzimi microsomiali epatici.  Causa broncodilatazione e stimolazione del sistema nervoso simpatico e del sistema cardiovascolare.  In clinica, la ketamina, e soprattutto la ketamina S(+), è usata in premedicazione, sedazione, ed induzione e mantenimento dell’anestesia generale; infatti, la ketamina è stata ampiamente studiata come anestetico classico nei bambini e negli adulti a dosi più alte di 2 mg/kg.  La ketamina è un agente anestetico adatto a vittime di traumi, shock settico, pazienti con malattie polmonari, ed ipovolemia.  I metaboliti sono escreti dal rene (90%) e con le feci (5%), con un 4% di dose somministrata escreta immodificata con le urine.  L’anestesia dura da 5 a 10 min dopo somministrazione IV e 15-20 min dopo somministrazione IM.

Il principale meccanismo d’azione della ketamina è il blocco del recettore NMDA sul sito PCP all’interno del canale ionotropico.  Ha una alta affinità per il recettore NMDA, con una cinetica lenta di blocco/sblocco dell’apertura del canale, ed un tipo specifico di chiusura del canale (chiamata “trapping block”).  Simultaneamente, induce un sostanziale rilascio presinaptico del glutammato aumentando il tasso di scarica dei neuroni glutammatergici dopo l’attivazione dello stimolo GABAergico.  Come già menzionato, in molti modelli animali sono stati notati significativi effetti antidepressivi ed ansiolitici della ketamina, ed è stato suggerito che alcune delle proprietà descritte sono critiche per questi effetti.

4.2   Studi clinici

Uno studio iniziale ha trovato miglioramenti nei sintomi depressivi resistenti al trattamento entro 72 ore dopo infusione di ketamina in sette soggetti con MDD.  Più recentemente, è stato documentato un effetto antidepressivo veloce (entro 2 ore), robusto, e relativamente sostenuto (che è durato da una a due settimane) dopo infusione di ketamina in pazienti con MDD resistente al trattamento.  In questo studio randomizzato, a doppio cieco controllato con placebo incrociato, una singola dose endovenosa subanestetica di ketamina (0,5 mg/kg per 40 min) ha indotto un effetto significativo, rapido, e sostenuto.  Più del 70% dei pazienti obbedivano ai criteri di risposta (50% di miglioramento) dopo 24 ore dall’infusione, ed il 35% mostrava una risposta sostenuta dopo una settimana.  Due pazienti hanno mantenuto la risposta per almeno due settimane nel gruppo della ketamina.  Al contrario, nessun paziente ha presentato una risposta sostenuta dopo un giorno dall’infusione nel gruppo placebo.  Piccoli disturbi di percezione sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti solo nella prima ora dall’infusione; non sono comparsi effetti avversi seri.

I pazienti sono stati valutati 60 min prima dell’infusione e 40, 80, 110 e 230 min, così come, uno, due, tre e sette giorni dopo la singola dose endovena.  Miglioramenti significativi nella scala di valutazione della depressione di Hamilton (HAM-D) con ketamina contro placebo sono stati osservati continuamente da 110 min fino a sette giorni.  Le dimensioni dell’effetto per la diversità di farmaco era molto grande (d = 1.46; 95% Cl, 0.91-2.01) dopo 24 ore, e da moderata a grande (d = 0,68; 95% Cl, 0.13-1.23) dopo una settimana.  Miglioramenti simili sono stati denotati usando i punteggi della scala di depressione Back Depression Inventory and Visual Analogue.  Il nucleo dei sintomi della MDD erano significativamente attenuati o, in molti casi, in completa remissione nelle prime poche ore dopo infusione di ketamina.  Un modello misto lineare di HAM-D ha mostrato significativi effetti principali per farmaco, tempo, ed un’interazione tra farmaco e tempo.

In particolare, i tassi di risposta ottenuti con la ketamina dopo 24 ore (71%) sono comparabili a quelli riportati dopo sei-otto settimane di trattamento con antidepressivi classici basati sul sistema monoaminergico (65%), e ciò mette in luce la rilevanza di queste scoperte.  E’ importante citare che l’efficacia antidepressiva della ketamina è stata notata molto oltre la sua breve emivita.  Non c’è mai stato nessun lavoro su nessun’altro intervento somatico o farmacologico che risultasse consistentemente e riproducibilmente in una tale risposta così drammaticamente rapida e prolungata – ben oltre l’emivita del farmaco – con una somministrazione singola.  Inoltre, la scoperta di una risposta antidepressiva rapida alla ketamina in pazienti con MDD resistente al trattamento è stata adesso replicata in una coorte diversa che coinvolge 26 soggetti.  L’ampiezza ed il quadro temporale della risposta alla ketamina in questo studio era simile agli studi precedenti.

Lavori successivi sugli effetti antidepressivi della ketamina concorrono con gli studi già descritti.  Per esempio, effetti simili sono stati osservati con la ketamina in pazienti depressi che erano in stati pre- e post-operatori, in pazienti con MDD e una concomitante sindrome dolorosa, così come durante un corso di ECT, ed in questo modo veniva rinforzata la sua rilevanza come strumento terapeutico per attivare una rapida risposta antidepressiva nella MDD.  Inoltre, sono stati descritti casi clinici della rapida efficacia antidepressiva della ketamina in MDD resistente alla terapia in co-morbidità con dipendenza da alcool e sindrome dolorosa.

Nonostante il profilo di sicurezza della ketamina e la mancanza di dipendenza fisica, un aspetto di particolare importanza riguarda gli effetti collaterali sedativi e psicotomimetici della ketamina, che continueranno a limitare probabilmente il suo uso clinico in grandi campioni.  In modo correlato, una aumentata propensione agli effetti psicotomimetici e tolleranza agli effetti antidepressivi della ketamina potrebbero intervenire dopo dosi ripetute.  Per esempio, un caso clinico recente ha denotato che una seconda infusione di ketamina mostrava effetti limitati dopo un mese dall’infusione iniziale.  Allo stesso modo, esposizioni ripetute alla ketamina aumentano i rischi di psicosi grave, episodi dissociativi, e grave stress emotivo o euforia in pazienti ed in soggetti sani.  Uso non corretto o abuso di agenti terapeuticamente rilevanti in psichiatria non sono fenomeni nuovi.  Sono stati frequenti in passato lavori sull’uso non corretto di agenti come benzodiazepine, farmaci anticolinergici, e stimolanti.

Nonostante gli effetti collaterali sedativi e psicotomimetici della ketamina, essa induce un effetto antidepressivo consistente e riproducibile in un periodo di tempo breve.  Quindi, può essere un valido strumento di ricerca.  Attualmente, il nostro laboratorio sta usando la ketamina per sviluppare biomarkers di risposta con lo scopo di sviluppare una nuova generazione di antidepressivi.  Più specificamente, stiamo esaminando correlati clinici (per es., storia familiare), elettrofisiologici (attività della corteccia cingolata anteriore (ACC) e magnetoencefalografici (MEG)), biochimici, e di imaging della risposta antidepressiva alla ketamina.  Questo lavoro è importante perché l’identificazione di correlati biologici associati agli effetti antidepressivi rapidi della ketamina può aiutare ad identificare biomarkers validi e specifici e nuovi bersagli per lo sviluppo di nuovi composti che possano produrre ugualmente effetti antidepressivi rapidi, senza gli effetti collaterali della ketamina.  Sotto, descriviamo alcuni dei correlati clinici, elettrofisiologici e biochimici nella risposta antidepressiva alla ketamina.     

4.3   Storia familiare di alcolismo

Negli anni scorsi c’è stato un interesse crescente intorno agli studi congiunti sulla patofisiologia della MDD ed il rischio di alcolismo, in quanto il sistema del glutammato sembra giocare un ruolo in entrambe le condizioni.  Uno studio recente ha scoperto che gli individui alcool-dipendenti hanno una riduzione marcata degli effetti tossici soggettivi della ketamina in paragone ai controlli sani.  Lo stesso gruppo ha successivamente trovato che individui sani con una storia familiare positiva di dipendenza dall’alcool avevano minori alterazioni percettive e un più basso umore disforico dopo aver ricevuto la ketamina rispetto a quelli senza una storia familiare.  Abbiamo recentemente esteso queste scoperte per valutare la risposta antidepressiva in pazienti con MDD resistente al trattamento ed abbiamo trovato che soggetti con MDD ed una storia familiare di dipendenza all’alcool mostravano un miglioramento dei punteggi delle scale di valutazione della depressione dopo infusione di ketamina significativamente maggiore in paragone a coloro i quali non avevano una storia familiare di dipendenza all’alcool.

Le ragioni precise per la migliore risposta dei pazienti con MDD resistente al trattamento con una storia familiare positiva di dipendenza all’alcool sono essenzialmente sconosciute.  Ma, dati emergenti suggeriscono che alterazioni geneticamente determinate delle subunità del recettore NMDA possano essere associate con dipendenza all’alcool.  Per esempio, uno studio recente ha trovato alcune evidenze di un’associazione tra NR2A e dipendenza all’alcool, ed è stato visto che l’alcool regola l’espressione di NR2A in regioni del cervello implicate nei processi neurobiologici correlati alla dipendenza, tra cui l’amigdala e l’ippocampo.  Quindi, è possibile che variazioni genetiche delle subunità NMDA, ed in particolare NR2A, aumentino la vulnerabilità alla dipendenza da alcool alterando la sensibilità del complesso NMDA.  Siccome la ketamina agisce come antagonista parziale di NR2A, è possibile che questa differenza nella sensibilità di NR2A possa impartire una maggiore risposta agli effetti antidepressivi della ketamina.

4.4   Attività ACC

In uno studio in cui sono stati usati antidepressivi convenzionali, Mayberg et al. sono stati i primi a mostrare che il metabolismo della ACC rostrale più alta (BA 24a/b) differenziava i sensibili al trattamento dai non sensibili alla sesta settimana.  Uno studio funzionale MRI recente ha trovato che un miglioramento più rapido dei sintomi depressivi con fluoxetina veniva predetto da un’attivazione funzionale della ACC maggiormente positiva durante il compito della faccia emotiva.  Allo stesso modo, pazienti con una migliore risposta antidepressiva alla nortriptilina avevano anche iperattività (iper teta attività) nella ACC rostrale area di Brodmann 24/32), e ciò supportava il ruolo dell’attività ACC come predittore della risposta antidepressiva.  E’ stato visto che anche altri antidepressivi, così come la deprivazione di sonno, producono effetti simili.

In modo interessante, anche gli effetti antidepressivi dell’ECT sembrano essere correlati con un metabolismo aumentato nel sottoginocchio sinistro della ACC.  Allo stesso modo, un pretrattamento alto dell’attività ACC prediceva una risposta migliore alla stimolazione magnetica transcraniale ripetitiva (rTMS).  E’ stata anche notata un’associazione consistente tra un’aumentata attività del sottoginocchio cingolato (Cg25) e tristezza acuta usando la tomografia ad emissione di positroni (PET); in questo studio, l’applicazione di stimolazione cronica profonda del cervello (DBS) vicina alla regione del sottoginocchio cingolato (area 25 di Brodmann) riduceva l’attività elevata in questa area, e questa riduzione era associata con una remissione significativa e sostenuta dei sintomi depressivi in quattro di sei pazienti.

Uno studio recente ha testato l’ipotesi che la registrazione MEG potrebbe fornire un biomarker neurofisiologico associato con gli effetti antidepressivi rapidi della ketamina.  E’ stato scoperto che un aumentato pretrattamento nell’attività ACC rostrale in pazienti con MDD era infatti positivamente correlato con una rapida risposta antidepressiva all’infusione di ketamina.  L’attività ACC in risposta ad una rapida esposizione a facce paurose è stata misurata in undici soggetti MDD che non avevano assunto farmaci, abbinati a controlli sani.  Nello stesso studio, è stato anche osservato che la risposta amigdaloidea alle facce paurose era negativamente correlata con la risposta antidepressiva alla ketamina 230 min dopo l’infusione.  E’ interessante che Deakin et al.  abbiano anche osservato una regolazione diretta dell’attività orbitofrontale e del sottoginocchio ACC dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (BOLD) da parte della ketamina in individui sani.  Inoltre, hanno osservato tre sistemi neuroanatomici potenzialmente correlati agli effetti collaterali della ketamina, soprattutto alla psicosi: (1) deattivazione nella corteccia limbica ventrale anteriore; (2) attivazione nel cingolato medio-posteriore; e (3) attivazione nella corteccia ippocampo/paraippocampale del lobo temporale e nelle cortecce temporali superiore, media ed inferiore.

4.5. Fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF)

BDNF è la neurotrofina più studiata nella patofisiologia della MDD.  Un modello ha suggerito che la patofisiologia dei disordini dell’umore fosse associata ad una diminuzione dei livelli di neurotrofine durante gli episodi umorali; il trattamento con antidepressivi e stabilizzatori dell’umore è associato con un miglioramento clinico.  A causa di questa associazione, abbiamo investigato se i cambiamenti nei livelli di BDNF fossero associati con gli effetti antidepressivi iniziali della ketamina, ma abbiamo trovato che questi effetti antidepressivi non erano mediati dal BDNF.  Usando un kit ELISA anti-BDNF, i livelli plasmatici di BDNF non mostravano cambiamenti dal livello basale dopo infusione di ketamina e fino a 230 min dopo infusione (un punto temporale in cui gli effetti antidepressivi e la risposta erano manifesti).  Dato che i livelli di BDNF venivano valutati solo durante il primo giorno di trattamento, poteva essere importante valutare anche il suo ruolo sugli effetti antidepressivi sostenuti della ketamina.  Lo studio, tuttavia, ha confermato l’efficacia della ketamina come antidepressivo ad azione veloce.

E’ intrigante il fatto che pare che sia la ketamina che gli antidepressivi monoaminergici classici agiscano direttamente sui recettori NMDA ed AMPA; ma, sembra che i bersagli glutammatergici della ketamina possano attivare rapidamente cambiamenti neuroplastici precoci e potenziamento sinaptico attraverso i recettori AMPA, senza essere correlati agli effetti del BDNF.  Al contrario, gli antidepressivi tradizionali necessitano di attivare lunghe cascate di segnali neurotrofici, il chè può spiegare i loro effetti ritardati.

1. 5.       Aumento della produttività di AMPA ed NMDA come meccanismo convergente per l’azione antidepressiva rapida della ketamina

Per sviluppare la generazione futura di terapeutici che agiscono più rapidamente della ketamina e che siano meglio tollerati, diventa cruciale capire le basi molecolari e cellulari degli effetti antidepressivi della ketamina.  Con questo obiettivo, il nostro laboratorio ha condotto una serie di saggi preclinici con la ketamina in modelli animali di MDD.  Le evidenze precliniche indicano un interscambio rilevante tra i recettori AMPA ed NMDA negli effetti antidepressivi rapidi della ketamina.  Infatti, la ketamina diminuiva il tempo di immobilità nel test di nuoto forzato – un modello animale di depressione – e questo effetto veniva abolito quando l’antagonista AMPA NBQX veniva dato prima dell’infusione.  Al contrario, l’inibizione AMPA con NBQX non regolava gli effetti simil-antidepressivi dell’imipramina., rinforzando quindi la selettività per la ketamina o forse per altri modulatori glutammatergici di questo effetto.  Più recentemente, studi nel nostro laboratorio hanno documentato che Ro 25-6981, un antagonista selettivo della subunità NR2B, aveva proprietà simil-antidepressive nei roditori.  Come con la ketamina, sembra che questi effetti fossero largamente mediati dai recettori AMPA.

Questo tema è particolarmente interessante perché si pensa che il potenziamento sinaptico sia coinvolto negli effetti antidepressivi acuti della ketamina.  Come già rilevato, la ketamina può produrre rapidamente potenziamento sinaptico mediato dagli AMPA, mentre gli antidepressivi tradizionali lo fanno in maniera ritardata attraverso una cascata di cambiamenti dei segnali intracellulari, ed in questo modo potenzialmente si spiega il tempo diverso di inizio degli effetti antidepressivi.  La deprivazione di sonno, che è risaputo induce anche effetti antidepressivi rapidi, aumenta in maniera simile la plasticità sinaptica mediata da AMPA.  Inoltre, sembra che la ketamina potenzi l’efficacia sinaptica nella via amigdala-accumbens.  Si può notare che il potenziamento sinaptico coinvolge il traffico AMPA, che aumenta la produttività AMPA.  Quindi, è possibile che l’aumentata produttività glutammatergica dei recettori AMPA rispetto a quelli NMDA dopo trattamento con ketamina possa risultare in un aumentato potenziamento sinaptico ed attivazione di geni neuroplastici precoci (possibilmente non correlati ad aumentati livelli di BDNF).  L’aumento conseguente del rilascio di glutammato favorisce di conseguenza i recettori AMPA su quelli NMDA in quanto questi ultimi sono bloccati dalla ketamina; quindi, l’effetto netto dell’effetto antidepressivo della ketamina a livello cellulare è un’aumentata produttività glutammatergica.

Similmente agli antagonisti NMDA, gli effetti simil-antidepressivi degli antagonisti mGluR2/3 (gruppo II dei mGluR) possono essere prevenuti dalla co-somministrazione di un antagonista del recettore AMPA, suggerendo che un’aumentata attività sinaptica del recettore AMPA possa essere una via comune attraverso cui originano gli effetti antidepressivi mediati dal glutammato.  Specificamente, sembra che l’antagonista del recettore mGlu2/3 (LY341495) abbrevi il tempo richiesto perché gli antidepressivi classici esercitino i loro pieni effetti.  Per di più, un altro studio recente, ha trovato che l’antagonista AMPA 2,3-diossi-6-nitro-1,2,3,4-tetraidrobenzo[f]quinoxalina-7-sulfonamide bloccava l’attività simil-antidepressiva di un antagonista simile del gruppo II mGluR (MGS-0039) nel saggio di sospensione della coda, un altro modello animale di depressione.  Infine, Chourbaji et al. hanno recentemente scoperto che topi con una delezione della principale subunità GluR1 del recettore AMPA sembra che siano un buon modello di depressione, rinforzando così il ruolo di un’aumentata attività AMPA o di una ridotta funzione NMDA come paradigmi rilevanti di MDD.

E’ importante notare che la down-regolazione nella funzione del recettore NMDA è stata anche descritta come un importante bersaglio a valle degli antidepressivi monoaminergici classici.  Il periodo di latenza necessario per azionare gli effetti antidepressivi con questi agenti può rappresentare il tempo necessario per esercitare effetti modulatori diretti sul complesso recettore NMDA-canale.  Allo stesso tempo, l’induzione di una regolazione diretta dei recettori NMDA dovrebbe determinare effetti antidepressivi più rapidi.

Ci sono anche evidenze del fatto che sembra che i recettori AMPA rispondano al trattamento cronico con antidepressivi classici, ma sembra che il meccanismo coinvolto non sia correlato a quelli associati con il rapido inizio degli effetti antidepressivi della ketamina.  Infatti, è stato visto che il trattamento cronico con antidepressivi classici aumenta anche i livelli dei recettori di superficie AMPA.  Considerate insieme, queste scoperte suggeriscono che l’amplificazione dei recettori AMPA riduce la funzione del recettore NMDA attraverso l’attivazione di vie di plasticità.  Il potenziamento sinaptico mediato dall’AMPA è coinvolto negli effetti antidepressivi precoci della ketamina, mentre le cascate di segnale neurotrofico intracellulari mediati dall’AMPA modulano gli effetti antidepressivi a lungo termine che coinvolgono la regolazione monoaminergica.   

1. 6.       Conclusioni e prospettive

Il fatto che gli antidepressivi monoaminergici richiedano settimane per ottenere i loro pieni effetti lascia i pazienti che ricevono questi medicamenti particolarmente vulnerabili alle alterazioni nel funzionamento globale ed ad alto rischio di auto-danneggiamento.  Il periodo di latenza lungo e rischioso nella MDD, così come i sintomi residui persistenti, il basso tasso di remissione, e le frequenti recidive sono sfide che devono essere affrontate meglio dalla nuova generazione di terapeutici migliori.

Si stanno saggiando molti composti glutammatergici in studi “di concetto” in pazienti con disordini dell’umore severi.  Come ha esplorato questo articolo, usando la ketamina come strumento guida per 1) sviluppare biomarkers di risposta per comprendere ulteriormente quali caratteristiche biologiche sono necessarie, e 2) determinare quali aspetti della modulazione di recettori/sub unità glutammatergiche sono rilevanti alla generazione futura di terapeutici migliori per il trattamento della MDD, è probabile che aumenti la scoperta di farmaci.  Specificamente, usando la ketamina come punto di partenza per esplorare terapeutici migliori per la MDD si può stimolare lo sviluppo continuo ed il saggio di nuovi antidepressivi ad azione veloce con aumentata selettività.  Per esempio, i risultati iniziali con farmaci specifici che hanno minori effetti collaterali rispetto alla ketamina, come gli antagonisti NR2B, sono promettenti.  Sarà anche importante determinare se antagonizzando altre subunità NMDA si possano avere effetti antidepressivi.  Stanno aumentando le evidenze che l’up-regolazione e/o la stimolazione in eccesso del sottotipo recettoriale NR2A del recettore NMDA gioca un ruolo fondamentale nell’eziologia della MDD; per esempio, è stato recentemente riportato che i topi knock-out per NR2A esibiscono un fenotipo simil-ansiolitico e simil-antidepressivo altamente robusto.  Per questa ragione, sarà importante saggiare antagonisti selettivi di NR2A ed antagonisti misti NR2A ed NR2B in studi pilota sulla MDD per determinare la loro rilevanza per gli effetti terapeutici antidepressivi.

Data l’urgenza associata con il bisogno di sviluppare nuovi trattamenti per la MDD che siano più efficaci e funzionino più rapidamente rispetto a quelli esistenti, è confortante che siano in corso così tanti nuovi studi sui potenziali meccanismi coinvolti nelle azioni antidepressive rapide dei nuovi modulatori glutammatergici.  Crediamo che ciò rappresenti un passo principale ed importante verso lo sviluppo della prossima generazione di antidepressivi.  Dal momento che la ricerca per trattamenti efficaci della MDD continua, è cruciale cambiare le modalità di comprensione e di conduzione nello sviluppo dei farmaci.  Come in altre aree della medicina, la nostra comprensione graduale della patofisiologia della MDD e del meccanismo d’azione degli antidepressivi suggerisce che una risposta antidepressiva che avviene entro poche ore sia adesso un obiettivo raggiungibile.  Nonostante gli effetti avversi sedativi e psicotomimetici della ketamina, in totale si è visto che essa induce un effetto antidepressivo consistentemente riproducibile entro un periodo di tempo breve.  Quindi, può essere valida come strumento di ricerca di agenti simili che possano indurre effetti sostenuti dopo dosi ripetute.  Il lavoro descritto con la ketamina fornisce un esempio diretto che una risposta rapida è possibile.  In modo maggiormente significativo, trattamenti farmacologici che esercitano un effetto antidepressivo rapido e sostenuto entro poche ore o anche pochi giorni potrebbero avere un impatto significativo sulla cura di questi pazienti così come sulla salute pubblica in tutto il mondo.

(Tratto da  Machado-Vieira, Giacomo Salvadore, Nancy DiazGranados, Carlos A. Zarate Jr. “Ketamine and the next generation of antidepressants with a rapid onset of action” Pharmacology & Therapeutics 123, 2009, 143-150